По данным Physicians Desk Reference (2009), росиглитазона малеат показан для улучшения контроля гликемии у больных сахарным диабетом типа 2 как дополнение к диете и физическим нагрузкам (в качестве монотерапии или в комбинации с сульфонамидом и/или метформином).

Гиперчувствительность, установленная сердечная недостаточность III и IV класса по NYHA.

Не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводили).

У крыс не отмечалось влияния росиглитазона на имплантацию и на эмбрион на ранних сроках беременности, но прием его на средних и поздних гестационных сроках ассоциировался с задержкой роста и смертью плода у крыс и кроликов. Тератогенного эффекта не наблюдалось при дозах 3 мг/кг у крыс и 100 мг/кг у кроликов (AUC примерно в 20* и 75* раз превышала AUC человека соответственно). Отмечено, что росиглитазон вызывает патологию плаценты у крыс (в дозе 3 мг/кг/сут). Применение у крыс во время беременности и лактации снижает размеры приплода, неонатальную жизнеспособность и постнатальный рост (задержка роста нивелировалась после полового созревания). Доза, не оказывающая эффекта на плаценту, эмбрион/плод и потомство, составляла 0,2 мг/кг/сут для крыс и 15 мг/кг/сут для кроликов (AUC примерно в 4* раза превышала AUC человека).

Росиглитазон проникает через плаценту и определяется в тканях плода. Клиническая значимость этих наблюдений неизвестна.

Эффект росиглитазона на родовую деятельность и роды не установлен.

На основании имеющихся данных считается, что изменение уровня глюкозы крови во время беременности ассоциируется с увеличением частоты врожденной патологии и повышением неонатальной заболеваемости и смертности. Для поддержания уровня глюкозы максимально близким к норме большинство экспертов рекомендует использовать во время беременности монотерапию инсулином.

Категория действия на плод по FDA — C.

Кормление грудью. Вещества, родственные росиглитазону, определялись в молоке крыс. Нет данных об экскреции росиглитазона малеата с грудным молоком у женщин. Поскольку многие ЛС проникают в грудное молоко, росиглитазона малеат не следует назначать кормящим женщинам.

В клинических исследованиях примерно 9 тыс. пациентов с сахарным диабетом типа 2 лечились росиглитазона малеатом; 6 тыс. пациентов лечились 6 мес и более, 3 тыс. пациентов — 12 мес и более.

По данным двойных слепых клинических испытаний у пациентов, находившихся на монотерапии росиглитазона малеатом (n=2526) в сравнении с плацебо (n=601), наиболее часто отмечались следующие побочные эффекты (в скобках указан % встречаемости в группе плацебо): инфекции верхних дыхательных путей 9,9% (8,7), травма 7,6% (4,3), головная боль 5,9% (5,0), боль в пояснице 4,0% (3,8), гипергликемия 3,9% (5,7), утомляемость 3,6% (5,0), синусит 3,2% (4,5); диарея 2,3% (3,3), гипогликемия 0,6% (0,2).

Анемия и отеки отмечались более часто при высших дозах, были легкой или средней степени тяжести и обычно не приводили к отмене терапии. По данным двойных слепых исследований, анемия развилась у 1,9% пациентов, получавших росиглитазона малеат, по сравнению с 0,7% получавших плацебо, 0,6% получавших сульфонамид и 2,2% получавших метформин.

Отеки развились у 4,8% пациентов, получавших росиглитазона малеат, в сравнении с 1,3% получавших плацебо, 1,0% получавших сульфонамид и 2,2% — метформин.

В целом все побочные эффекты, о которых сообщалось при назначении комбинации росиглитазона малеата с сульфонамидом и/или метформином, были аналогичны наблюдаемым при монотерапии. Сообщения об анемии были чаще при комбинации росиглитазона малеата и метформина — 7,1% и при комбинации росиглитазона малеат + сульфонамид + метформин — 6,7%, по сравнению с монотерапией росиглитазоном или комбинацией его с сульфонамидом — 2,3%. Вероятно, высокой частоте сообщений об анемии в исследованиях комбинации с метформином способствовал низкий исходный уровень гемоглобина/гематокрита у пациентов, включенных в эту группу (см. Лабораторные отклонения от нормы. Гематология).

Отеки отмечались чаще при комбинации 8 мг росиглитазона малеата с сульфонамидом  (12,4%) в сравнении с другими комбинациями (за исключением комбинации с инсулином).

В 26-недельных двойных слепых исследованиях с фиксированной дозой при комбинации росиглитазона малеата и инсулина с большой частотой сообщалось об отеках (у получавших инсулин — 5,4%, у получавших росиглитазона малеат в комбинации с инсулином — 14,7%).

Возникновение или усугубление застойной сердечной недостаточности встречалось у 1% получавших только инсулин, у 2% (при дозе росиглитазона малеата 4 мг/сут) и 3% (при дозе росиглитазона малеата 8 мг/сут) получавших комбинацию инсулина с росиглитазона малеатом.

В контролируемых исследованиях при комбинированной терапии с сульфонамидом у пациентов отмечались дозозависимые симптомы гипогликемии слабой или средней степени выраженности. Несколько пациентов были исключены из исследований в связи с развитием гипогликемии (<1%) и несколько случаев оценивались как тяжелые (<1%). Гипогликемия была самым частым побочным эффектом в исследованиях комбинации фиксированной дозы инсулина с росиглитазона малеатом. Некоторые пациенты из-за гипогликемии были выведены из испытаний (4 из 408, получавших росиглитазона малеат с инсулином и 1 из 203, получавших только инсулин). Частота гипогликемии, подтвержденной анализом уровня глюкозы в капиллярной крови ≤2,78 ммоль/л, была 6% для получавших только инсулин, 12 и 14% для получавших комбинацию росиглитазона малеата (4 и 8 мг соответственно) с инсулином.

Лабораторные отклонения от нормы

Гематология. У пациентов, получавших росиглитазона малеат, наблюдалось дозозависимое снижение среднего уровня гемоглобина и гематокрита (среднее снижение в каждом случае было 10,0 г/л для гемоглобина и 3,3% для гематокрита). Продолжительность курса и величина снижения этих показателей у пациентов, получавших росиглитазона малеат в комбинации с другими гипогликемическими средствами и росиглитазона малеат в качестве монотерапии, были идентичны. Уровень гемоглобина и гематокрита до начала лечения был снижен у пациентов в исследовании комбинации с метформином, что могло способствовать высокой частоте сообщений об анемии в этой группе. Число клеток белой крови также незначительно снижалось у пациентов, получавших росиглитазона малеат. Снижение гематологических параметров может быть связано с наблюдаемым увеличением объема плазмы.

Липиды. Во время лечения росиглитазона малеатом наблюдались изменения липидов плазмы (см. «Фармакология» и «Меры предосторожности»).

Уровень трансаминаз плазмы. В клинических исследованиях у 4598 пациентов, получавших росиглитазона малеат, включая примерно 3600 пациентов с годичной экспозицией, не отмечалось явной лекарственной гепатотоксичности или подъема уровня АЛТ.

В контролируемых испытаниях у 0,2% пациентов, получавших росиглитазона малеат, наблюдалось увеличение уровня АЛТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы, по сравнению с 0,2% для плацебо и 0,5% для препарата сравнения. Гипербилирубинемия выявлена у 0,3% пациентов, получавших росиглитазона малеат, по сравнению с 0,9% для плацебо и 1% для препарата сравнения. В клинической программе, включавшей длительное открытое категоризирующее исследование, увеличение уровня трансаминаз более чем в 3 раза выше верхней границы нормы составило 0,35% для пациентов, получавших росиглитазона малеат, 0,59% для получавших плацебо и 0,78% для получавших активную комбинацию.

Постмаркетинговые сообщения

У пациентов, получавших тиазолидиндионы, отмечались серьезные побочные эффекты с/без фатального исхода, связанные с задержкой жидкости (включая застойную сердечную недостаточность, отек легких, плевральный выпот) — см. «Меры предосторожности».

Сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отек, анафилактические реакции, синдром Стивенса-Джонсона отмечались редко.

Имеются также сообщения о возникновении или обострении диабетического макулярного отека со снижением остроты зрения (см. «Меры предосторожности»).

Застойная сердечная недостаточность и ишемия миокарда

Розиглитазона малеат, как и другие тиазолидиндионы, при монотерапии или в комбинации с различными противодиабетическими средствами, может быть причиной задержки жидкости, что, в свою очередь, может вызвать или усугубить развитие застойной сердечной недостаточности. После начала терапии росиглитазона малеатом, а также при увеличении дозы необходим тщательный врачебный контроль состояния пациентов для выявления признаков и симптомов сердечной недостаточности (включая быстрое и чрезмерное увеличение массы тела, одышку и/или отеки). Если эти признаки и симптомы развиваются, терапия сердечной недостаточности должна осуществляться в соответствии с действующими стандартами медицинской помощи. Кроме того, должны быть рассмотрены прекращение или снижение дозы росиглитазона малеата.

Прием росиглитазона малеата не рекомендуется пациентам с симптоматической сердечной недостаточностью. Росиглитазона малеат противопоказан пациентам с установленной сердечной недостаточностью III или IV класса по NYHA (см. «Противопоказания»).

Мета-анализ 42 клинических исследований (средняя продолжительность 6 мес, общее число пациентов 14237), в большинстве которых сравнивали росиглитазона малеат и плацебо, показал, что применение росиглитазона малеата ассоциировано с повышением риска ишемии миокарда, в т.ч. развитием стенокардии или инфаркта миокарда. Три других исследования (средняя продолжительность 41 мес, 14067 пациентов), при сравнении росиглитазона малеата и некоторых других пероральных гипогликемических средств с плацебо, не подтвердили или исключили этот риск. В своей совокупности имеющиеся данные о риске ишемии миокарда не являются окончательными.

Застойная сердечная недостаточность и ишемия миокарда при совместном применении росилитазона малеата и инсулина

В исследованиях, в которых росиглитазона малеат применяли дополнительно к терапии инсулином, увеличивался риск застойной сердечной недостаточности и ишемии миокарда. В связи с этим не рекомендуется совместное применение росиглитазона малеата и инсулина (см. «Ограничения к применению»).

В пяти 26-недельных контролируемых рандомизированных двойных слепых исследованиях у пациентов с сахарным диабетом типа 2 получали росиглитазона малеата в комбинации с инсулином 867 пациентов, только инсулин получали 663 пациента. В эти исследования были включены пациенты с длительным течением сахарного диабета и с высокой частотой сопутствующей патологии, включая периферическую нейропатию, ретинопатию, ИБС, сосудистые заболевания и застойную сердечную недостаточность. В этих клинических исследованиях увеличение частоты отеков, сердечной недостаточности и других нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы встречалось чаще у пациентов, получавших комбинацию росиглитазона малеата с инсулином по сравнению с инсулином и плацебо. Сердечно-сосудистые нарушения наблюдались как в группе пациентов, дополнительно получавших росиглитазона малеат в дозе 4 мг/сут, так и в группе, получавшей 8 мг/сут.

Применение росиглитазона малеата совместно с нитратами. Большой риск ишемии миокарда отмечался также у пациентов, которые на фоне терапии нитратами получали росиглитазона малеат. В связи с этим не рекомендуется совместное применение росиглитазона малеата и нитратов (см. «Ограничения к применению»).

Отеки. Росиглитазона малеат должен быть использован с осторожностью у пациентов с отеками. В клиническом исследовании у здоровых добровольцев, которые получали 8 мг росиглитазона малеата 1 раз в сутки ежедневно в течение 8 нед, отмечался статистически значимый рост среднего объема плазмы по сравнению с плацебо. По данным контролируемых клинических испытаний, у пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших росиглитазона малеат, сообщалось о развитии незначительных или умеренных отеков, вероятно, дозозависимых. У пациентов с уже имеющимися отеками велика вероятность развития побочных эффектов при использовании комбинированной терапии росиглитазоном малеатом и инсулином (см. «Побочные действия»).

Увеличение массы тела. При использовании росиглитазона малеата в качестве монотерапии и в комбинации с другими гипогликемическими средствами наблюдается дозозависимое увеличение массы тела. По данным 26-недельных испытаний при использовании росиглитазона малеата в дозах 4 и 8 мг/сут в качестве монотерапии среднее увеличение массы тела составило 1,0 и 3,1 кг соответственно. В комбинации с сульфонамидом, метформином или инсулином среднее увеличение массы тела при дозе росиглитазона малеата 4 мг/сут составляло 2,2; 0,8 и 4,1 кг соответственно. Механизм увеличения массы тела неясен, но, возможно, обусловлен задержкой жидкости и накоплением жира.

В постмаркетинговых исследованиях сообщалось о редких случаях необычно быстрого увеличения массы тела, превышающего наблюдавшееся при проведении клинических испытаний. У таких пациентов следует оценивать накопление жидкости и связанные с этим побочные эффекты (выраженные отеки, застойная сердечная недостаточность).

Липиды. Рекомендуется определять уровень ЛПВП и триглицеридов до начала лечения и мониторировать их уровень в дальнейшем.

Влияние на печень. В предварительных клинических исследованиях 4598 пациентов, получавших росиглитазона малеат, включавших примерно 3600 пациентов с годичной экспозицией, не было сообщений о лекарственной гепатотоксичности или подъеме уровня АЛТ. В предварительных контролируемых испытаниях у 0,2% пациентов, получавших росиглитазона малеат, отмечался подъем АЛТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы по сравнению с 0,2% для плацебо и 0,5% для препарата сравнения. Повышение АЛТ у пациентов, получавших росиглитазона малеат, было обратимым и не имело четкой причинной связи с использованием этого ЛС.

В постмаркетинговом опыте назначения росиглитазона малеата были получены сообщения о развитии гепатита и повышении уровня печеночных ферментов в 3 и более раз выше верхней границы нормы. Не установлено четкой причинной связи между редкими случаями печеночной недостаточности с благоприятными или летальными исходами и использованием росиглитазона малеата. До получения результатов дополнительных крупномасштабных длительных контролируемых клинических исследований и дополнительных данных по постмаркетинговой безопасности, у всех пациентов рекомендовано контролировать уровень печеночных ферментов до начала терапии росиглитазона малеатом. В случае выявления исходного повышения уровня ферментов более чем в 2,5 раза выше верхней границы нормы росиглитазона малеат не назначают. У пациентов с нормальным исходным уровнем ферментов после начала лечения рекомендуется контролировать уровень трансаминаз каждые 2 мес на протяжении первых 12 мес, а затем периодически. Пациенты с незначительным повышением уровня печеночных ферментов (превышение нормальных значений ≤2,5) в начале или на протяжении лечения росиглитазона малеатом должны быть обследованы для выявления причин. Необходимо с осторожностью начинать или продолжать терапию росиглитазона малеатом при незначительном повышении уровня печеночных ферментов; таким пациентам необходим более частый контроль их уровня для оценки динамики показателей. Во всех случаях подъема АЛТ более чем в 3 раза превышающего верхнюю границу нормы у пациентов, получающих росиглитазона малеат, необходимо срочно повторить этот анализ. Если уровень АЛТ действительно превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, то росиглитазона малеат должен быть отменен.

Если у пациента развиваются симптомы, позволяющие заподозрить нарушение функции печени (необъяснимая тошнота, рвота, боль в животе, утомляемость, анорексия и/или появление темной мочи), то необходимо взять анализ на печеночные ферменты. Решение о продолжении терапии росиглитазона малеатом у этих пациентов должно основываться на клинических данных и оценке лабораторных изменений. Если наблюдалась желтуха, то росиглитазона малеат должен быть отменен.

Макулярный отек. В постмаркетинговых исследованиях сообщалось о развитии или обострении диабетического макулярного отека у некоторых больных сахарным диабетом, получавших росиглитазона малеат или другие тиазолидиндионы (см. «Побочные действия»). У некоторых пациентов это проявлялось нечеткостью зрения или снижением остроты зрения, у некоторых пациентов макулярный отек был диагностирован при проведении офтальмологического обследования. У большинства пациентов, у которых был диагностирован макулярный отек, к тому времени отмечались периферические отеки, у некоторых пациентов после отмены терапии состояние улучшалось. Больным диабетом следует регулярно проходить офтальмологическое обследование и при возникновении неблагоприятных симптомов со стороны зрения сразу обращаться к офтальмологу.

Переломы. В 4–6-летнем сравнительном исследовании (ADOPT) контроля гликемии при монотерапии у пациентов с недавно диагностированным сахарным диабетом типа 2 было отмечено увеличение частоты переломов костей у женщин, принимавших росиглитазона малеат. На протяжении 4–6-летнего периода частота переломов костей у женщин составляла 9,3% (60/645) при лечении росиглитазона малеатом по сравнению с 3,5% (21/605) для глибенкламида и 5,1% (30/590) для метформина. Это увеличение частоты переломов было отмечено после первого года лечения и сохранялось в течение всего исследования. Большинство сообщений касалось переломов предплечья, кисти и стопы (что отличается от наблюдающихся при постменопаузальном остеопорозе — например, переломы бедра или позвоночника). Не наблюдалось увеличения частоты переломов у мужчин, получавших росиглитазона малеат.

Лабораторные показатели. Необходимо периодически измерять уровень глюкозы крови натощак и НbА1с для оценки терапевтического эффекта от лечения. У всех пациентов до начала терапии росиглитазона малеатом и периодически в ходе лечения необходимо проверять уровень печеночных ферментов (см. «Побочные действия». Уровень трансаминаз плазмы).

Гематология. При назначении росиглитазона малеата в качестве монотерапии или в комбинации с другими гипогликемическими средствами в контролируемых клинических исследованиях наблюдалось дозозависимое снижение гемоглобина и гематокрита у взрослых пациентов. Эти изменения могут быть связаны с увеличением объема плазмы, наблюдаемым при лечении росиглитазоном малеатом (см. «Побочные действия». Лабораторные отклонения от нормы).

Овуляция. Применение росиглитазона малеата, как и других тиазолидиндионов, может привести к овуляции у некоторых женщин с ановуляторным циклом в пременопаузе. Эти женщины подвержены риску возникновения беременности на фоне лечения росиглитазона малеатом, поэтому женщинам в пременопаузе рекомендуется адекватная контрацепция. Этот возможный эффект специально не изучался в клинических исследованиях и частота его появления неизвестна.

Хотя изменения гормонального баланса отмечались в доклинических исследованиях (см. «Фармакология». Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность), клиническая значимость их неизвестна. В случае нарушения менструального цикла, следует оценить возможный риск и ожидаемую пользу от продолжения терапии росиглитазона малеатом.

Информация для пациентов

Пациенты должны быть проинформированы о следующем.

Росиглитазона малеат не рекомендуется пациентам с симптомами сердечной недостаточности.

Пациенты с выраженной сердечной недостаточностью (класс III и IV по NYNA) не должны принимать росиглитазона малеат.

Результаты ряда клинических исследований показывают, что лечение росиглитазона малеатом ассоциировано с повышением риска ишемии миокарда (в т.ч. стенокардия, инфаркт миокарда), особенно у пациентов, применяющих инсулин или нитраты.

Росиглитазона малеат не рекомендуется пациентам, применяющим инсулин или нитраты.

Терапия сахарного диабета типа 2 включает соблюдение диеты. Ограничение калорийности пищи, снижение массы тела и физические упражнения необходимы для правильного лечения, поскольку это помогает повысить чувствительность тканей к инсулину. Это важно не только в начале лечения сахарного диабета, но и в последующем для поддержания эффективности лекарственной терапии.

Важно придерживаться рекомендованной диеты и регулярно контролировать уровень глюкозы крови и гликозилированного гемоглобина. Пациенты должны быть уведомлены, что для заметного снижения уровня глюкозы крови необходимо около 2 нед, а для полного эффекта от 2 до 3 мес.

Пациенты должны быть информированы, что необходимо выполнять анализ крови для оценки функции печени до начала лечения и каждые 2 мес на протяжении первых 12 мес терапии и затем периодически. Пациенты, у которых возникли необъяснимые тошнота, рвота, боли в животе, утомляемость, анорексия, потемнение мочи, должны немедленно сообщить об этих симптомах лечащему врачу.

Пациенты, у которых наблюдаются ненормально быстрое увеличение веса, отеки, затруднение вдоха или другие симптомы сердечной недостаточности на фоне приема росиглитазона малеата, также должны незамедлительно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Росиглитазона малеат можно принимать вне зависимости от приема пищи.

При его использовании в комбинации с другими гипогликемическими средствами, пациента и членов его семьи необходимо информировать о риске развития гипогликемии, ее симптомах и лечении, а также условиях, предрасполагающих к ее развитию.

Несмотря на то, что гормональный дисбаланс был выявлен в доклинических исследованиях (см. «Фармакология». Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность), клиническая значимость этого явления неизвестна. Если возникают внезапные нарушения менструальной функции, то необходимо пересмотреть ожидаемый положительный эффект от продолжения лечения росиглитазона малеатом.

Хранить в недоступном для детей месте.